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本中心发现新的细胞自噬负向调节分子MARCH2
发布日期:2016-06-22 浏览次数: 字号:[ ]

细胞自噬Autophagy)是真核生物依赖溶酶体对变性蛋白或受损的亚细胞器进行降解的重要途径。在这个过程中有很多分子参与,并且受到多种机制的精细调节。自噬失调将导致多种疾病,包括肿瘤、神经系统变性疾病以及自身免疫病等。发现新的自噬调节分子具有重要的理论和实用意义。本中心博士生夏丹在导师陈英玉教授的指导下,首次发现了MARCH2(membrane-associated RING-CH protein 2) 基因具有调节细胞自噬作用。MARCH2蛋白由246个氨基酸组成,其蛋白结构包括NRING domain,中间的二次跨膜区和C端的PDZ 功能域。MARCH2主要定位在内质网和高尔基体,在肿瘤细胞过表达可减弱Rapamycin EBSS激发的细胞自噬,表现为LC3B-II水平下调,GFP-LC3B或内源性LC3B斑点减少,及电镜下自噬性结构减少,同时,内源性自噬底物SQSTM1和外源性底物PolyQ80的清除受损。沉默MARCH2基因则促进自噬体形成、成熟以及对底物的降解,表明敲减MARCH2促进完整的自噬流。

分子机制研究表明,MARCH2通过其C端的PDZ domainCFTR cystic fibrosis transmembrane conductance regulator)的PDZ domain相互作用,通过RING domain促进CFTR的泛素化以及蛋白酶体和溶酶体的降解,抑制肿瘤细胞中CFTR介导的自噬。裸鼠移植瘤实验证明灭活MARCH2诱导的自噬可抑制肿瘤细胞的生长。

这一研究首次证明了MARCH2是细胞自噬的负向调控分子,其效应的发挥一方面牵涉PIK3CA/AKT-MTOR信号通路的活化,另一方面可能是通过与CFTR相互作用,促进其功能失活而实现的。

该研究论文已在Autophagy杂志在线发表:

Xia D, Qu L, Li G, Hongdu B, Xu C, Lin X, Lou Y, He Q, Ma D, Chen Y. MARCH2 regulates autophagy by promoting CFTR ubiquitination and degradation, and PIK3CA-AKT-MTOR signaling. Autophagy. 2016 Jun 16. [Epub ahead of print]. http://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/15548627.2016.1192752.

(北京大学人类疾病基因研究中心供稿)




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