已知疾病的发生与环境因素和遗传因素有关，通常认为在个体具有遗传易感性背景的基础上，环境有害因素作用于机体可导致疾病。如吸烟与肺癌的关系，个体易感性决定为什么有人吸烟后得肺癌，有人吸烟后不得。在后基因组时代，人们将注意力集中到基因突变与疾病的关系上，已开始启动了许多疾病相关基因研究，易感性基因研究是其中重要的组成部分。

　　易感性基因的特点是基因突变本身并不直接导致疾病的发生，而只造成机体患病的潜在危险性增加，一旦外界有害因素的介入，可导致疾病发生。另一种情况出现在药物治疗中，易感基因突变造成机体易感性改变，用药后可出现这些人治疗的疗效差或出现不良反应。

　　在易感性基因的研究中，不仅需要有分子生物学技术，还需要确定每个个体的易感性。为此，本文对个体易感性表型的定性和定量问题进行探讨。

　　一、确定个体易感性的基本条件
　　在尚未明确基因与个体易感性关系的条件下，确定个体易感性的合理途径是对环境暴露与机体反应的关系进行分析，即通过个体的暴露和暴露引起的外在表现（表型）进行判断。如通过测量可以了解每个人的血压，判断哪些人是高血压。对于高血压患者，通过服用降压药并观察服药后血压的改变，可以了解每一位高血压患者对降压药的反应性高低，即个体易感性高低。因此，确定个体易感性需要同时收集暴露与表型两方面的资料。

　　1. 环境因素的暴露
　　环境暴露有许多种类，可分为化学、物理、生物、心理等多种类型。环境暴露的基本度量包括两个方面，暴露水平和暴露时间。另外，环境暴露的方式与机体的反应有关，在确定个体易感性模型时需要考虑。
环境暴露的测量主要有暴露水平和暴露时间两个方面。某些环境暴露非常明确，测量容易，如药物人工流产中每位孕妇给予相同剂量的药物，每位孕妇的暴露相同。在多数情况下，环境暴露具有长时间、低水平、不稳定、多种有害因素同时存在等特点，测量和评价的难度很大。测量环境暴露除了直接测量环境中有害因素的水平（外暴露）外，还可以测量环境有害因素进入机体后在体内的浓度（如铅）或其代谢产物（）或其与血红蛋白、DNA等的加合物，统称为内暴露。

　　2. 表型的选择和测量
　　表型是人体对环境暴露的反应，通常具有特异性，如服用米非司酮引起流产，流产即为表型。用于确定个体易感性表型的变量最好是可以客观测量的指标，应具备良好的可重复测量性，变量的类型可以是二分变量、等级变量或连续变量。对于确定个体易感性水平而言，易感性表型变量中应包含较大的信息量，最好以连续变量或等级变量的形式收集表型数据。在测量过程中，应注意测量方法、测量过程的规范化，并保证测量的精度。

　　二、确定个体易感性的方法
　　在获得暴露资料和表型资料的基础上，可以对人群的个体易感性以及每个个体的易感性进行分析和评估。

　　1. 个体易感性表型的定性
　　某些疾病通过暴露和发病的观察可以直接确定是否为易感个体，如接触高浓度苯系化合物后患再生障碍性贫血或白血病者为易感个体，不患病者为非易感者。这种类型的个体易感性通常有类似"开关"的现象，即非易感个体暴露于危险因素后并不发病，只有易感个体暴露于危险因素后才发病，发病与不发病、易感与不易感之间没有中间过渡阶段。

　　2. 个体易感性表型的定量
　　人群中多数疾病个体易感性没有明显的"开关"现象，个体易感性呈连续分布特征。确定这类个体易感的分布及定量可以采用直接法或模型法。
　　1). 直接法
　　以米非司酮终止早期妊娠的临床治疗为例，在350位孕妇中观察到治疗后阴道出血时间变异很大，从2天至42天不等（见图1），其个体易感性的分布为单峰左偏态。该研究中每位妇女服用药物的剂量和程序相同（环境暴露相同），因此可以直接用出血时间长短表示个体易感性的大小。

图1. 米非司酮配伍前列腺素终止早孕阴道出血时间的分布

　　2). 模型法
　　某些疾病在确定个体易感性时发现每个人的暴露不同，不能直接用表型作为确定个体易感性大小的指标，此时可以采用模型法分析个体易感性在人群中的分布特点，并以此为基础确定每个人个体易感性的水平。下面以噪声性耳聋为例，介绍模型法确定个体易感性大小的方法。

　　长期接触噪声可以引起耳聋，但每个人接触噪声的水平的时间都不同，不能直接用听阈作为确定个体易感性的表型指标。在一个中高水平噪声暴露的职业人群中，每个人的噪声暴露由噪声水平和噪声暴露时间两部分组成，在分析个体易感性时，应考虑将反映暴露的2个指标合并为1个指标，否则无法建立暴露与表型关系的模型。依据等能量原理和以往研究的经验，可以采用将噪声暴露水平与暴露时间合并为累积噪声暴露量的方法，将单一的累积噪声暴露量作为暴露评价指标。图2显示累积噪声暴露量与工人平均高频听阈的散点图，可见线性回归模型拟合直线两侧平均高频听阈呈离散分布，变异很大，提示该表型的个体易感性差异很大。

图2. 噪声作业工人累积噪声暴露量与平均高频听阈的关系

　　在图2中可以看到人群中个体易感性分布存在很大的差异，但无法描述具体的个体易感性分布特点和规律。图3采用另一种方式显示个体易感性的分布，其具体做法是：以累积噪声暴露量与平均高频听阈关系的线性模型为基础，依据每个工人的累积噪声暴露量计算平均听阈水平的预测值，然后计算实测高频平均听阈与预测听阈的差值，并以该差值为变量，绘制出个体易感性的分布图。由图3可见，工人听觉器官对噪声暴露的个体易感性分布呈单峰左偏态，个体易感性差异可达约100 dB。

　　三、易感基因研究需要什么类型的个体易感性表型
易感基因研究实质是探讨环境暴露与基因突变之间的交互作用，暴露与易感性表型的检测是确定个体易感性大小的基础，也是

　　 个体易感性表型的分布

　　个体间的变异大
　　单基因还是多基因
　　学术价值与实用价值
　　个体易感性涉及环境与遗传的交互作用，特点、规律各异

赵一鸣

北京大学第三医院临床流行病学研究中心